Tế bào gốc trung mô là gì? Các công bố khoa học về Tế bào gốc trung mô

Tế bào gốc trung mô người được cho là những tế bào đa năng, hiện diện trong tủy xương người trưởng thành, có khả năng sao chép như những tế bào chưa phân hóa và có tiềm năng phân hóa thành các dòng tế bào của mô trung mô, bao gồm xương, sụn, mỡ, gân, cơ và nhu mô tủy xương. Các tế bào có đặc điểm của tế bào gốc trung mô người đã được tách ra từ các mẫu tủy xương của những người tình nguyện. Những tế bào này biểu hiện một kiểu hình ổn định và vẫn duy trì dạng đơn lớp trong môi trường nuôi cấy in vitro. Những tế bào gốc trưởng thành này có thể được kích thích để phân hóa hoàn toàn thành các dòng tế bào mỡ, sụn hoặc xương. Các tế bào gốc cá thể đã được xác định và khi này được mở rộng thành các thuộc địa, chúng vẫn giữ nguyên tiềm năng đa dòng của mình.

Việc hình thành xương và sụn trong phôi và quá trình sửa chữa và thay thế ở người lớn liên quan đến thế hệ của một số lượng nhỏ tế bào được gọi là tế bào gốc trung mô. Những tế bào này phân chia, và thế hệ con của chúng trở nên gắn kết với một con đường kiểu hình đặc trưng cụ thể, một dòng tế bào với các bước riêng biệt và, cuối cùng, các tế bào giai đoạn cuối tham gia vào việc chế tạo một loại mô đặc trưng, chẳng hạn như sụn hoặc xương. Các kích thích địa phương (các yếu tố ngoại sinh) và tiềm năng gen (các yếu tố nội sinh) tương tác ở mỗi bước của dòng tế bào để kiểm soát tỷ lệ và kiểu hình đặc trưng của các tế bào trong mô đang hình thành. Nghiên cứu về các tế bào gốc trung mô này, dù được phân lập từ phôi hay người lớn, cung cấp cơ sở cho sự xuất hiện của một công nghệ điều trị mới liên quan đến việc sửa chữa tế bào tự thân. Việc phân lập, mở rộng phân bào và giao hàng hướng đến vị trí của các tế bào gốc tự thân có thể điều chỉnh quá trình sửa chữa nhanh chóng và đặc hiệu của các mô xương.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) là các tế bào đa năng được tìm thấy trong một số mô trưởng thành. Các MSCs đồng loại được cấy ghép có thể được phát hiện trong những người nhận tại các thời điểm lâu dài, cho thấy sự thiếu nhận diện và thanh thải miễn dịch. Ngoài ra, một vai trò của các MSCs thu được từ tủy xương trong việc giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của bệnh ghép chống chủ (GVHD) trong quá trình cấy ghép đồng loại gần đây đã được báo cáo; tuy nhiên, các cơ chế vẫn cần được điều tra. Chúng tôi đã nghiên cứu các chức năng điều biến miễn dịch của hMSCs (các tế bào gốc trung mô người) bằng cách đồng nuôi chúng với các phân nhóm tế bào miễn dịch tinh khiết và báo cáo ở đây rằng hMSCs đã thay đổi hồ sơ tiết cytokine của các tế bào biểu bì (DCs), tế bào T chưa trưởng thành và tế bào T hiệu ứng (tế bào T hỗ trợ 1 [TH1] và TH2), và các tế bào giết tự nhiên (NK) để tạo ra kiểu hình chống viêm hoặc miễn dịch dung nạp hơn. Cụ thể, hMSCs đã làm giảm sự tiết yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α) của các DC trưởng thành loại 1 (DC1) và làm tăng sự tiết interleukin-10 (IL-10) của các DC trưởng thành loại 2 (DC2); hMSCs đã làm giảm mức interferon γ (IFN-γ) của các tế bào TH1 và làm tăng sự tiết IL-4 của các tế bào TH2; hMSCs đã làm tăng tỷ lệ tế bào T điều hòa (TRegs) hiện diện; và hMSCs đã làm giảm sự tiết IFN-γ từ các tế bào NK. Về mặt cơ chế, hMSCs sản xuất mức prostaglandin E2 (PGE2) cao trong các nuôi cấy đồng, và các chất ức chế sản xuất PGE2 đã làm giảm điều biến miễn dịch do hMSCs trung gian. Dữ liệu này cung cấp cái nhìn sâu sắc về các tương tác giữa MSCs đồng loại và các tế bào miễn dịch và cung cấp các cơ chế có khả năng liên quan tới sự phát động dung nạp do MSCs trung gian in vivo có thể có tác dụng điều trị cho việc giảm GVHD, sự từ chối và điều biến viêm. (Blood. 2005;105:1815-1822)

Các tế bào gốc trung mô (MSC) thu được từ tủy xương ở người trưởng thành có khả năng phân chia, và các thế hệ tế bào con của chúng có khả năng biệt hóa thành nhiều kiểu hình trung mô khác nhau, chẳng hạn như tế bào tạo xương, tế bào sụn, tế bào cơ, tế bào nền tủy xương, fibroblast gân dây chằng và tế bào mỡ. Ngoài ra, các tế bào MSC này còn tiết ra một loạt các cytokine và yếu tố tăng trưởng với cả hoạt động ngoại tiết và nội tiết. Những yếu tố sinh học hoạt động được tiết ra này ức chế hệ thống miễn dịch tại chỗ, ngăn chặn sự hình thành mô sẹo (sự hình thành sẹo), và tự chết tế bào, đồng thời tăng cường sự hình thành mạch máu và kích thích quá trình phân chia tế bào và biệt hóa của các tế bào sửa chữa hay tế bào gốc có trong mô. Những tác động này, được gọi là tác động dinh dưỡng, khác biệt với việc tế bào MSC phân biệt trực tiếp thành mô sửa chữa. Nhiều nghiên cứu đã thử nghiệm sử dụng các tế bào MSC trong các mô hình nhồi máu (tim bị tổn thương), đột quỵ (não), hoặc mô hình tái sinh sụn lệ đã được xem xét trong bối cảnh tác động dinh dưỡng do MSC trung gian trong quá trình sửa chữa mô. J. Cell. Biochem. 98: 1076–1084, 2006. © 2006 Wiley‐Liss, Inc.

Nền tảng/Mục tiêu: Tế bào gốc trung mô (MSCs) là những tổ tiên đa tiềm năng có khả năng phân hóa thành nhiều dòng tế bào, bao gồm cả xương. Việc hình thành xương thành công yêu cầu sự kết hợp của sinh xương và sinh mạch từ MSCs. Tại đây, chúng tôi nghiên cứu liệu việc kích hoạt đồng thời tín hiệu BMP9 và Notch có mang lại sự kết hợp sinh xương - sinh mạch hiệu quả ở MSCs hay không. Phương pháp: Các tiền thân có nguồn gốc từ mỡ chuột được đặc trưng hóa gần đây (iMADs) đã được sử dụng làm nguồn MSC. Các gen chuyển giao BMP9, NICD và dnNotch1 được biểu hiện thông qua các vectơ adenovirus. Biểu hiện gen được xác định bằng qPCR và hóa mô miễn dịch. Hoạt động sinh xương được đánh giá thông qua các bài kiểm tra in vitro và mô hình hình thành xương dị sinh in vivo. Kết quả: BMP9 đã tăng cường biểu hiện của các thụ thể và ligand Notch trong iMADs. Dạng Notch1 NICD1 hoạt động liên tục đã tăng cường sự phân biệt sinh xương do BMP9 kích hoạt cả in vitro và in vivo, và điều này đã bị ức chế đáng kể bởi dạng âm tính của Notch1 dnNotch1. Các MSC được chuyển giao BMP9 và NICD1 cấy ghép cùng với một giàn giáo tương thích sinh học tạo ra xương trưởng thành cao với hệ thống mạch máu phát triển rộng rãi. NICD1 đã tăng cường biểu hiện của các yếu tố điều hòa sinh mạch chính do BMP9 kích hoạt trong iMADs và Vegfa trong xương dị sinh, điều này đã bị dnNotch1 làm suy yếu. Kết luận: Tín hiệu Notch có thể đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh xương và sinh mạch do BMP9 gây ra. Có thể tưởng tượng rằng việc kích hoạt đồng thời các con đường BMP9 và Notch sẽ kết nối hiệu quả sinh xương và sinh mạch của MSCs cho việc kỹ thuật mô xương thành công.

Các tế bào gốc biến đổi đã được tách biệt từ một số loại ung thư ở người. Chúng tôi báo cáo rằng, khác với các loại ung thư não khác, glioblastoma multiforme chết người chứa các tiền thân thần kinh có đủ tất cả các đặc điểm quan trọng mà chúng ta mong đợi từ các tế bào gốc thần kinh. Những tiền thân này tương tự, nhưng không giống hệt, với các tế bào gốc thần kinh bình thường; chúng xuất hiện như là đơn năng (tế bào sao) trong cơ thể và đa năng (thần kinh-tế bào sao-tế bào oligodendroglial) trong văn hóa. Quan trọng hơn, những tế bào này có thể đóng vai trò như các tế bào gốc gây khối u xuống cấp độ đơn dòng và có thể thiết lập các khối u giống hệt như các đặc trưng mô học, tế bào học và kiến trúc chính của căn bệnh ở người, ngay cả khi bị thách thức qua việc cấy ghép liên tiếp. Do đó, các tế bào sở hữu tất cả các đặc điểm mong đợi từ các tế bào gốc thần kinh trong khối u dường như có liên quan đến sự phát triển và tái phát của glioblastomas multiforme ở người lớn.

MSCs (Tế bào gốc trung mô) là các tế bào mô đệm không thuộc hệ huyết tương có khả năng phân hóa thành và góp phần vào việc tái tạo các mô trung mô như xương, sụn, cơ, dây chằng, gân và mỡ. MSCs rất hiếm trong tủy xương, chiếm khoảng 1 trong mỗi 10.000 tế bào có nhân. Mặc dù không phải là vĩnh cửu, chúng có khả năng mở rộng rất nhiều trong nuôi cấy mà vẫn duy trì khả năng phát triển và khả năng phát sinh nhiều dòng. MSCs được xác định bằng cách biểu hiện nhiều phân tử, bao gồm CD105 (SH2) và CD73 (SH3/4) và không dương tính với các dấu ấn huyết tương CD34, CD45 và CD14. Các đặc tính của MSCs khiến các tế bào này trở thành ứng cử viên lý tưởng cho kỹ thuật mô. Đã có nghiên cứu cho thấy rằng MSCs, khi được cấy ghép toàn thân, có khả năng di chuyển đến các vị trí tổn thương ở động vật, cho thấy rằng MSCs có khả năng di chuyển. Tuy nhiên, các cơ chế liên quan đến sự di chuyển của các tế bào này vẫn chưa được làm rõ. Các thụ thể chemokine và các ligand cũng như các phân tử bám dính đóng vai trò quan trọng trong việc định cư của bạch cầu ở tissu đặc hiệu và cũng đã được liên quan đến việc vận chuyển các tiền thân tế bào huyết tương vào và xuyên qua mô. Một số nghiên cứu đã báo cáo về sự biểu hiện chức năng của các thụ thể chemokine và các phân tử bám dính khác nhau trên các tế bào MSC của con người. Khai thác tiềm năng di chuyển của MSCs bằng cách điều chỉnh các tương tác giữa chemokine và thụ thể chemokine của chúng có thể là một cách mạnh mẽ để tăng khả năng sửa chữa các rối loạn di truyền của các mô trung mô hoặc tạo điều kiện cho việc sửa chữa mô in vivo. Bài đánh giá hiện tại mô tả những gì đã biết về MSCs và khả năng di chuyển của chúng đến các mô cùng với các cơ chế phân tử liên quan như thụ thể chemokine và các phân tử bám dính.

Thông tin về các mâu thuẫn lợi ích tiềm tàng được tìm thấy ở cuối bài viết này.

Chất 5‐azacytidine đã được chứng minh trước đây là có khả năng chuyển đổi các tế bào của dòng tế bào sợi phôi chuột, C3H/10T1/2, thành các tế bào cơ, tế bào mỡ và tế bào sụn. Các tế bào hiếm, có sẵn trong tủy xương và màng xương, được gọi là tế bào gốc trung mô, đã được chứng minh là có khả năng phân hóa thành nhiều kiểu hình trung mô khác nhau bao gồm xương, sụn và tế bào mỡ. Các tế bào gốc trung mô lấy từ tủy xương chuột đã được tiếp xúc với 5‐azacytidine bắt đầu 24 giờ sau khi gieo hạt tế bào đã qua hai lần chuyển nuôi vào các đĩa nuôi cấy. Sau 24 giờ tiếp xúc, các ống cơ dài, đa nhân đã được quan sát thấy trong một số đĩa 7–11 ngày sau đó. Các tế bào chứa các giọt dương tính với Sudan black trong bào tương cũng đã được quan sát. Do đó, các tế bào gốc trung mô đã nuôi cấy từ tủy xương chuột dường như có khả năng được kích thích để phân hóa in vitro thành các kiểu hình cơ và mỡ, mặc dù các tế bào không phải trung mô (tế bào sợi não chuột) thì không thể được kích thích như vậy. Những quan sát này hỗ trợ cho giả thuyết rằng các tế bào gốc trung mô trong tủy xương của các sinh vật sau sinh có thể cung cấp nguồn tế bào tiền thân cơ có thể hoạt động trong quá trình tái tạo cơ thể liên quan lâm sàng.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) thu được từ tủy xương người trưởng thành là những tế bào đa năng đang được nghiên cứu sâu rộng trong y học tái sinh. Ngoài ra, MSCs còn sở hữu các đặc tính điều chỉnh miễn dịch với tiềm năng điều trị để ngăn ngừa bệnh ghép chống chủ (GvHD) trong chuyển giao tế bào huyết học đồng loại. Thực tế, MSCs có thể ức chế chức năng của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), điều chỉnh quá trình trưởng thành của tế bào đuôi gai, và ức chế phản ứng của tế bào T đồng loại. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng phân tử kháng nguyên bạch cầu người không cổ điển (HLA) lớp I HLA-G chịu trách nhiệm cho các đặc tính điều chỉnh miễn dịch của MSCs. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy MSCs tiết ra isoform hòa tan HLA-G5 và sự tiết này phụ thuộc vào interleukin-10. Hơn nữa, sự tiếp xúc giữa MSCs và tế bào T đã được kích thích đồng loại là cần thiết để đạt được sự tiết HLA-G5 đầy đủ và do đó, sự điều chỉnh miễn dịch hoàn chỉnh từ MSCs. Các thí nghiệm chặn sử dụng kháng thể chống HLA-G trung hòa cho thấy HLA-G5 đóng góp đầu tiên vào việc ức chế sự phát triển của tế bào T đồng loại và sau đó là sự mở rộng của các tế bào T điều hòa CD4+CD25highFOXP3+. Thêm vào đó, chúng tôi chứng minh rằng ngoài tác động lên hệ miễn dịch thích ứng, MSCs, thông qua HLA-G5, ảnh hưởng đến miễn dịch bẩm sinh bằng cách ức chế cả hai quá trình khử tế bào do tế bào NK và sự tiết interferon-γ. Kết quả của chúng tôi cung cấp bằng chứng rằng HLA-G5 được tiết ra từ MSCs là rất quan trọng cho các chức năng ức chế của MSCs và nên góp phần cải thiện các thử nghiệm lâm sàng điều trị sử dụng MSCs để ngăn ngừa GvHD.

Các tiết lộ về các xung đột lợi ích tiềm ẩn được tìm thấy ở cuối bài báo này.